METALYSE 10 000 unités (50 mg), poudre et solvant pour solution injectable, étui de 1 flacon de poudre seringue préremplie de 10 ml

Metalyse est un traitement thrombolytique indiqué chez les adultes en cas de suspicion d'infarctus du myocarde avec soit persistance d'un sus-décalage du segment ST, soit un bloc de branche gauche récent, dans les 6 heures suivant l'apparition des symptômes d'infarctus aigu du myocarde.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients, ou à la gentamicine (résidu du processus de fabrication présent à l'état de traces). Si le traitement par Metalyse est néanmoins considéré comme nécessaire, l'équipement médical de réanimation doit être immédiatement disponible en cas de besoin.

En outre, le traitement thrombolytique étant associé à un risque accru de saignement, Metalyse est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Troubles hémorragiques significatifs, actuels ou au cours des 6 derniers mois

• Traitement par des anticoagulants oraux à dose efficace, par exemple warfarine sodique (INR > 1,3) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, paragraphe « Hémorragies »)

• Tout antécédent de lésion du système nerveux central (par exemple : néoplasie, anévrisme ou intervention chirurgicale intracérébrale ou intrarachidienne)

• Diathèse hémorragique connue

• Hypertension artérielle sévère non contrôlée

• Intervention chirurgicale majeure, biopsie d'un organe parenchymateux ou traumatisme significatif au cours des 2 derniers mois (y compris tout traumatisme associé à l'infarctus du myocarde en cours)

• Traumatisme crânien récent

• Réanimation cardio-pulmonaire prolongée (> 2 minutes) au cours des 15 derniers jours

• Péricardite aiguë ou endocardite bactérienne subaiguë

• Pancréatite aiguë

• Altération significative de la fonction hépatique, y compris insuffisance hépatique, cirrhose, hypertension portale (varices œsophagiennes) et hépatite évolutive

• Ulcère gastro-duodénal évolutif

• Anévrisme artériel ou malformation artérielle ou veineuse connue

• Néoplasie associée à une majoration du risque hémorragique

• Tout antécédent connu d'accident vasculaire cérébral hémorragique ou d'accident vasculaire cérébral d'origine inconnue

• Antécédent connu d'accident vasculaire cérébral ischémique ou d'accident ischémique transitoire au cours des 6 derniers mois

• Démence

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom commercial et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Intervention coronarienne

Si une intervention coronaire percutanée (ICP) primaire est planifiée conformément aux recommandations thérapeutiques en vigueur, le ténectéplase ne doit pas être administré (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques : Étude ASSENT-4).

Les patients ne pouvant subir une ICP primaire dans un délai d'une heure conformément aux recommandations thérapeutiques et recevant du ténectéplase comme traitement de recanalisation coronaire primaire doivent être transférés sans délai dans un centre de cardiologie interventionnelle afin qu'une angiographie soit faite et que l'intervention coronarienne additionnelle soit réalisée dans les temps : dans les 6 à 24 heures, ou plus tôt si indiqué d'un point de vue médical (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques : Étude STREAM).

Hémorragies

Les hémorragies sont les complications les plus fréquentes associées à l'utilisation du ténectéplase. Une héparinothérapie concomitante peut contribuer à la survenue d'hémorragies. Le traitement par le ténectéplase entraîne une lyse de la fibrine et peut conduire à des saignements au niveau des sites de ponction récents. En conséquence, une surveillance étroite de tous les sites de saignement potentiels est nécessaire en cas de traitement thrombolytique (y compris au niveau des sites d'insertion de cathéters, sites de ponction veineuse ou artérielle, et sites d'incision ou d'insertion d'une aiguille).

L'utilisation de cathéters rigides, les injections intramusculaires et toute manipulation du patient non essentielle doivent être évitées lors du traitement par le ténectéplase.

Des hémorragies ont été observées, le plus souvent au site d'injection et, de façon occasionnelle, des hémorragies génito-urinaires ou des gingivorragies.

En cas d'hémorragie sévère, en particulier cérébrale, l'héparinothérapie concomitante doit être immédiatement interrompue. Il y a lieu d'envisager l'administration de protamine si de l'héparine a été administrée dans les 4 heures précédant le début de l'hémorragie. Chez les quelques patients ne répondant pas à ces mesures conservatrices, une transfusion de produits sanguins peut être indiquée.

La transfusion de cryoprécipités, de plasma frais congelé et de plaquettes doit être envisagée, en surveillant les paramètres cliniques et biologiques après chaque administration. Le taux de fibrinogène à atteindre en cas de perfusion de cryoprécipités est de 1 g/L. Les antifibrinolytiques constituent la dernière alternative thérapeutique. Les risques liés à l'utilisation du ténectéplase peuvent être accrus dans les situations suivantes et nécessitent une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque :

• Pression artérielle systolique > 160 mm Hg, voir rubrique Contre-indications

• Maladie cérébrovasculaire

• Hémorragie digestive ou génito-urinaire récente (au cours des 10 derniers jours)

• Forte suspicion de thrombus cardiaque gauche, par exemple sténose mitrale avec fibrillation auriculaire

• Toute injection intramusculaire récente connue (dans les 48 heures précédentes)

• Patients âgés de plus de 75 ans

• Poids corporel inférieur à 60 kg

• Patients recevant un anticoagulant par voie orale : l'utilisation de Metalyse peut être envisagée lorsque la dose ou le délai depuis la dernière prise du traitement anticoagulant rend peu probable un effet résiduel et si le(s) test(s) approprié(s) de l'activité anticoagulante du/des produit(s) concerné(s) ne montrent pas d'activité cliniquement significative sur le système de la coagulation (par exemple, un INR ≤ 1,3 pour les antagonistes de la vitamine K ou, pour les autres anticoagulants oraux, un résultat au[x] test[s] approprié[s] ne dépassant pas la limite supérieure à la normale).

Arythmies

La thrombolyse peut entraîner des arythmies liées à la reperfusion coronaire. Les arythmies de reperfusion peuvent entraîner un arrêt cardiaque, menacer le pronostic vital et nécessiter l'utilisation de traitements antiarythmiques classiques. En cas de traitement par le ténectéplase, il est recommandé de disposer de moyens thérapeutiques antiarythmiques pour le traitement des bradycardies et/ou des tachyarythmies ventriculaires (pacemaker, défibrillateur).

Antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa

L'administration concomitante d'antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa augmente le risque hémorragique.

Hypersensibilité/Réadministration

Aucune production durable d'anticorps dirigés contre le ténectéplase n'a été observée après traitement. Néanmoins, il n'existe pas de données systématiques sur la réadministration du ténectéplase. Il convient de faire preuve de prudence en cas d'administration de ténectéplase à des personnes présentant une hypersensibilité connue (autre qu'une réaction anaphylactique) à la substance active, à l'un des excipients ou à la gentamicine (résidu du processus de fabrication). En cas de réaction anaphylactoïde, l'injection doit être immédiatement interrompue et le traitement approprié doit être instauré. Dans tous les cas, le ténectéplase ne doit pas être réadministré avant d'avoir mesuré les facteurs hématologiques tels que le fibrinogène, le plasminogène ou l'alpha2-antiplasmine.

Population pédiatrique

Metalyse n'est pas recommandé chez l'enfant (en dessous de 18 ans) compte tenu du manque de données concernant la sécurité et l'efficacité.

Résumé du profil de sécurité

Les hémorragies sont des effets indésirables très fréquemment associés à l'utilisation du ténectéplase. Elles sont principalement superficielles et situées au point d'injection. Des ecchymoses ont été fréquemment observées, mais ne nécessitent habituellement aucun traitement particulier. Des cas de décès et de handicap permanent ont été rapportés chez des patients ayant eu un accident vasculaire cérébral (notamment une hémorragie intracrânienne) et d'autres épisodes hémorragiques graves.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables cités ci-dessous sont présentés par fréquence et par classe de systèmes d'organes. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Le tableau 1 présente la fréquence des effets indésirables.

Comme avec les autres agents thrombolytiques, les événements suivants ont été rapportés comme séquelles d'un infarctus du myocarde et/ou d'un traitement thrombolytique :

• très fréquent : hypotension, troubles de la fréquence cardiaque et du rythme cardiaque, angor

• fréquent : récidive d'ischémie myocardique, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, choc cardiogénique, péricardite, œdème pulmonaire

• peu fréquent : arrêt cardiaque, insuffisance de la valve mitrale, épanchement péricardique, thrombose veineuse, tamponnade cardiaque, rupture myocardique

• rare : embolie pulmonaire

Ces effets cardiovasculaires peuvent mettre en jeu le pronostic vital et entraîner le décès.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Si une intervention coronaire percutanée (ICP) primaire est planifiée conformément aux recommandations thérapeutiques applicables en vigueur, le ténectéplase ne doit pas être administré.Les patients ne pouvant subir une ICP primaire dans un délai d'une heure conformément aux recommandations thérapeutiques et recevant du ténectéplase comme traitement de recanalisation coronaire primaire doivent être transférés sans délai dans un centre de cardiologie interventionnelle afin qu'une angiographie soit faite et que l'intervention coronarienne additionnelle soit réalisée dans les temps : dans les 6 à 24 heures, ou plus tôt si indiqué d'un point de vue médical.

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation de Metalyse chez la femme enceinte.

Les résultats des études non cliniques menées avec le ténectéplase ont mis en évidence la survenue de saignement avec une mortalité maternelle secondaire en raison de l'activité pharmacologique connue de la substance active, et de quelques cas d'avortements et de résorptions fœtales (ces effets ont seulement été observés lors de l'administration de doses répétées). Le ténectéplase n'est pas considéré comme étant tératogène (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

En cas d'infarctus du myocarde survenant pendant la grossesse, les bénéfices du traitement doivent être évalués au regard des risques potentiels encourus.

Allaitement

On ne sait pas si le ténectéplase est excrété dans le lait maternel.

La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de Metalyse chez une femme qui allaite, et la décision d'interrompre ou non l'allaitement maternel doit être prise au cours des 24 premières heures suivant l'administration de Metalyse.

Fertilité

Aucune donnée clinique ni étude non clinique sur la fertilité n'est disponible avec le ténectéplase (Metalyse).

Aucune étude formelle d'interaction entre le ténectéplase et les médicaments habituellement administrés chez les patients atteints d'infarctus aigu du myocarde n'a été réalisée. Toutefois, l'analyse des données recueillies chez plus de 12 000 patients traités au cours des phases I, II et III n'a révélé aucune interaction cliniquement significative lors de l'administration du ténectéplase avec les produits habituellement utilisés dans le traitement de l'infarctus aigu du myocarde.

Médicaments agissant sur la coagulation ou les fonctions plaquettaires

Les produits agissant sur la coagulation ou ceux modifiant les fonctions plaquettaires (par exemple la ticlopidine, le clopidogrel ou les héparines de bas poids moléculaire) sont susceptibles d'accroître le risque hémorragique en cas d'administration avant, pendant ou après un traitement par le ténectéplase.

L'administration concomitante d'antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa augmente le risque hémorragique.

Posologie

Metalyse doit être utilisé par des médecins familiarisés avec l'utilisation des traitements thrombolytiques et ayant à leur disposition les moyens de surveillance adéquats.

Le traitement par Metalyse doit être instauré le plus tôt possible après le début des symptômes.

Il convient de sélectionner avec soin la présentation de ténectéplase adaptée à l'indication. Les présentations de 40 mg et 50 mg sont destinées uniquement au traitement de l'infarctus aigu du myocarde.

La dose de Metalyse est à ajuster en fonction du poids corporel et ne peut excéder 10 000 unités (50 mg de ténectéplase). Le volume nécessaire à l'administration de la dose correcte peut être calculé au moyen du tableau ci-dessous :

Sujets âgés (≥ 75 ans)

Metalyse doit être administré avec précaution chez les sujets âgés (≥ 75 ans) en raison d'un risque hémorragique plus élevé (voir l'information sur les hémorragies en rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et sur l'étude STREAM en rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Metalyse chez les enfants (âgés de moins de 18 ans) n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Traitements associés

En association aux antiagrégants plaquettaires et aux anticoagulants, le traitement antithrombotique doit être administré conformément aux recommandations thérapeutiques en vigueur pour la prise en charge des patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST.

Pour l'intervention coronarienne, voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

L'héparine non fractionnée et l'énoxaparine ont été utilisées comme traitement antithrombotique en association à Metalyse dans des études cliniques.

L'administration d'acide acétylsalicylique doit être instaurée dès que possible après l'apparition des symptômes et poursuivie à vie, sauf contre-indication.

Mode d'administration

La solution reconstituée doit être administrée immédiatement, par voie intraveineuse. La solution reconstituée est une solution limpide, allant de l'incolore au jaune pâle.

La dose requise doit être administrée sous forme d'un bolus intraveineux unique, en 10 secondes environ.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

Durée de conservation dans le conditionnement commercialisé

3 ans

Solution reconstituée

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, et pendant 8 heures à 30 °C.

D'un point de vue microbiologique, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, le délai effectif avant utilisation et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l'utilisateur, ils ne doivent normalement pas excéder 24 heures à 2-8 °C.

Précautions particulières de conservation :

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation.

Metalyse est incompatible avec les solutions de glucose pour perfusion.

Symptômes

En cas de surdosage, le risque d'hémorragie peut être accru.

Traitement

En cas de survenue d'une hémorragie sévère et prolongée, un traitement substitutif (plasma, plaquettes) peut être envisagé, voir également la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Classe pharmacothérapeutique : Antithrombotiques, enzymes ; Code ATC : B01A D11

Mécanisme d'action

Le ténectéplase est une protéine recombinante fibrino-spécifique de l'activateur tissulaire du plasminogène. Il est obtenu à partir du t-PA endogène par des modifications intervenues au niveau de trois sites de sa structure protéique. Il se fixe sur le composant fibrineux du thrombus (caillot sanguin) et transforme sélectivement le plasminogène lié au thrombus en plasmine, laquelle dégrade la matrice fibrineuse du thrombus. Par rapport au t-PA endogène, le ténectéplase possède une plus grande spécificité pour la fibrine et une plus grande résistance à l'inactivation par son inhibiteur endogène (PAI-1).

Effets pharmacodynamiques

Après l'administration de ténectéplase, une consommation dose-dépendante d'alpha2-antiplasmine (inhibiteur soluble de la plasmine) a été observée, se traduisant par une augmentation du taux de synthèse systémique de la plasmine. Cette manifestation est cohérente avec l'effet escompté de l'activation du plasminogène. Au cours des études comparatives, des diminutions de moins de 15 % du taux de fibrinogène et de moins de 25 % du taux de plasminogène ont été observées chez les sujets traités à la dose maximale de ténectéplase (10 000 U correspondant à 50 mg), alors que les sujets traités par l'altéplase présentaient des baisses de près de 50 % des taux de fibrinogène et de plasminogène. Aucune production cliniquement significative d'anticorps n'a été détectée à 30 jours.

Efficacité et sécurité cliniques

Les données relatives aux taux de perméabilité, collectées au cours des essais angiographiques de phase I et II, suggèrent que l'efficacité du ténectéplase administré sous la forme d'un bolus intraveineux unique pour dissoudre les thrombi artériels liés à l'infarctus aigu du myocarde est dose-dépendante.

Étude ASSENT-2

Au cours d'une étude de mortalité à large échelle sur environ 17 000 patients (ASSENT-2), le ténectéplase a montré une efficacité thérapeutique équivalente à l'altéplase en termes de réduction de la mortalité (6,2 % pour les deux traitements à 30 jours, limite supérieure de l'IC 95 % pour le risque relatif : 1,124). L'incidence des saignements autres que d'origine intracrânienne a été significativement plus faible dans le groupe ténectéplase (26,4 % contre 28,9 %, p = 0,0003). Cette différence s'est traduite par une baisse significative du nombre de patients transfusés (4,3 % contre 5,5 %, p = 0,0002). L'incidence des hémorragies intracrâniennes a été de 0,93 % pour le groupe ténectéplase et de 0,94 % pour le groupe altéplase.

Les données de perméabilité coronaire et des données cliniques restreintes ont montré que des patients présentant un infarctus aigu du myocarde ont été traités avec succès plus de 6 heures après le début des symptômes.

Étude ASSENT-4

L'étude ASSENT-4 PCI, effectuée chez 4 000 patients présentant un infarctus du myocarde massif, avait pour objectif de montrer si un prétraitement par ténectéplase à la dose complète associé à un bolus unique d'héparine non fractionnée pouvant atteindre 4 000 UI, administré avant la réalisation d'une ICP primaire programmée dans un délai de 60 à 180 minutes, permettait d'obtenir de meilleurs résultats que l'ICP primaire seule. L'essai a été arrêté prématurément, après la randomisation de 1 667 patients, en raison d'un taux de mortalité numériquement plus élevé dans le groupe ICP plus ténectéplase. L'incidence des événements constitutifs du critère principal d'évaluation, un critère composite comprenant le décès ou un choc cardiogénique ou une insuffisance cardiaque congestive dans un délai de 90 jours, a été significativement plus élevée dans le groupe recevant le traitement exploratoire, à savoir ténectéplase suivi immédiatement d'une ICP classique : 18,6 % (151/810) contre 13,4 % (110/819) dans le groupe ICP seule, p = 0,0045. Cette différence significative entre les groupes, pour le critère principal d'évaluation à 90 jours, était déjà présente en intra-hospitalier et à 30 jours.

Tous les événements constitutifs du critère d'évaluation clinique composite étaient numériquement en faveur du protocole ICP seul : décès : 6,7 % versus 4,9 %, p = 0,14 ; choc cardiogénique : 6,3 % versus 4,8 %, p = 0,19 ; insuffisance cardiaque congestive : 12,0 % versus 9,2 %, p = 0,06. Les critères secondaires (récidive d'infarctus et nouvelle revascularisation du vaisseau cible) étaient significativement augmentés dans le groupe prétraité par ténectéplase : récidive d'infarctus : 6,1 % versus 3,7 %, p = 0,0279 ; nouvelle revascularisation du vaisseau cible : 6,6 % versus 3,4 %,p = 0,0041.

Les événements indésirables suivants étaient plus fréquents en cas d'administration de ténectéplase avant l'ICP : hémorragie intracrânienne : 1 % versus 0 %, p = 0,0037 ; accident vasculaire cérébral : 1,8 % versus 0 %, p < 0,0001 ; saignements majeurs : 5,6 % versus 4,4 %, p = 0,3118 ; saignements mineurs : 25,3 % versus 19,0 %, p = 0,0021 ; transfusions sanguines : 6,2 % versus 4,2 %, p = 0,0873 ; occlusion aiguë d'un vaisseau : 1,9 % versus 0,1 %, p = 0,0001.

Étude STREAM

L'étude STREAM a été conçue pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'une stratégie pharmaco-invasive versus une stratégie d'ICP primaire standard dans les 3 heures suivant la survenue des symptômes chez des patients présentant un infarctus aigu du myocarde avec sus-décalage du segment ST et ne pouvant subir une ICP primaire dans l'heure suivant le premier contact médical. La stratégie pharmaco-invasive consistait en un traitement fibrinolytique précoce avec ténectéplase en bolus associé à un traitement antiagrégant plaquettaire et un traitement anticoagulant suivi par une angiographie dans les 6 à 24 heures ou une intervention coronarienne de sauvetage.

La population de l'étude comprenait 1 892 patients randomisés par IVRS (Interactive voice response system). Le critère d'évaluation principal, un critère composite comprenant le décès ou un choc cardiogénique ou une insuffisance cardiaque congestive ou un réinfarctus survenant dans les 30 jours, a été atteint chez 12,4 % (116/939) des patients du bras pharmaco-invasif versus 14,3 % (135/943) des patients du bras ICP primaire (risque relatif de 0,86 [0,68 à 1,09]).

Chaque composant du critère d'évaluation principal composite de la stratégie pharmaco-invasive par rapport à l'ICP primaire a été observé respectivement avec les fréquences suivantes :

L'incidence observée des saignements majeurs et mineurs autres qu'intracrâniens a été similaire dans les deux groupes :

Incidence des accidents vasculaires cérébraux totaux et hémorragies intracrâniennes :

* Les incidences dans les deux groupes sont celles attendues chez les patients présentant un infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST traités par fibrinolytiques ou ICP primaire (comme observé dans les études antérieures).

** L'incidence dans le groupe pharmaco-invasif est telle qu'attendue pour la fibrinolyse avec le ténectéplase (comme observé dans des études antérieures).

Après une réduction de dose de ténectéplase de moitié chez les patients ≥ 75 ans, aucune hémorragie intracrânienne n'a été observée (0 sur 97 patients) (IC à 95 % : 0,0 à 3,7) versus 8,1 % (3 sur 37 patients) (IC à 95 % : 1,7 à 21,9) avant la réduction de dose. Les limites de l'intervalle de confiance des incidences observées avant et après la réduction de dose se chevauchent.

Chez les patients ≥ 75 ans, l'incidence observée du critère principal d'efficacité composite pour la stratégie pharmaco-invasive et l'ICP primaire a été la suivante : avant la réduction de dose 11/37 (29,7 %) (IC à 95 % : 15,9 à 47,0) versus 10/32 (31,3 %) (IC à 95 % : 16,1 à 50,0) ; après réduction de dose : 25/97 (25,8 %) (IC à 95 % : 17,4 à 35,7) versus 25/88 (24,8 %) (IC à 95 % : 19,3 à 39,0). Dans les deux groupes, les limites de l'intervalle de confiance des incidences observées avant et après la réduction de dose se chevauchent.

Absorption et distribution

Le ténectéplase est une protéine recombinante, administrée par voie intraveineuse, qui active le plasminogène.

Après l'administration d'un bolus intraveineux de 30 mg de ténectéplase chez les patients atteints d'un infarctus aigu du myocarde, la concentration plasmatique estimée de ténectéplase était initialement de 6,45 ± 3,60 µg/mL (moyenne ± écart-type). La phase de distribution représentait 31 % ± 22 % à 69 % ± 15 % (moyenne ± écart-type) de l'aire sous la courbe totale après administration de doses allant de 5 à 50 mg.

Des études menées chez le rat avec le ténectéplase radiomarqué ont permis d'obtenir des données sur sa distribution tissulaire. Le foie est l'organe principal de distribution du ténectéplase. On ignore si et dans quelle mesure le ténectéplase se lie aux protéines plasmatiques chez l'être humain. Le temps de présence moyen dans l'organisme était d'environ 1 h et le volume de distribution moyen (± écart-type) à l'état d'équilibre variait de 6,3 ± 2 L à 15 ± 7 L.

Biotransformation

Le ténectéplase est éliminé de la circulation après liaison à des récepteurs hépatiques spécifiques, et catabolisé en peptides de petite taille. Sa liaison aux récepteurs hépatiques est toutefois plus faible que celle du t-PA endogène, ce qui entraîne une demi-vie plus longue.

Élimination

Après un bolus intraveineux unique de ténectéplase chez des patients présentant un infarctus aigu du myocarde, la clairance plasmatique de l'antigène du ténectéplase suit un profil biphasique. Dans la fourchette des doses thérapeutiques, la clairance du ténectéplase n'est pas dose-dépendante. La demi-vie initiale, dominante, est de 24 ± 5,5 min (moyenne ± écart-type), ce qui correspond à 5 fois la valeur de la demi-vie du t-PA endogène. La demi-vie terminale est de 129 ± 87 min et la clairance plasmatique de 119 ± 49 mL/min.

La clairance du ténectéplase augmente de façon modérée avec l'accroissement pondéral et diminue légèrement avec l'âge. Elle est en général plus faible chez la femme que chez l'homme, mais cette différence peut s'expliquer par un poids corporel généralement plus faible chez la femme.

Linéarité/non-linéarité

L'analyse de la linéarité de la dose en fonction de l'aire sous la courbe a suggéré que le ténectéplase présentait une pharmacocinétique non linéaire dans l'intervalle de doses étudié, soit 5 à 50 mg.

Insuffisance rénale et hépatique

Étant donné que le ténectéplase est éliminé par voie hépatique, il n'est pas attendu qu'une atteinte rénale ait une incidence sur sa pharmacocinétique. Ceci est également appuyé par les données chez l'animal. Cependant, l'effet d'une atteinte rénale et hépatique sur la pharmacocinétique du ténectéplase chez l'homme n'a pas été spécifiquement étudié. En conséquence, il n'existe pas de recommandation particulière pour l'adaptation de la dose de ténectéplase chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et d'insuffisance rénale sévère.

L'administration intraveineuse de doses uniques chez le rat, le lapin et le chien n'a entraîné que des altérations dose-dépendantes et réversibles des paramètres de la coagulation, avec hémorragies locales au site d'injection. Celles-ci ont été considérées comme des conséquences des effets pharmacodynamiques du ténectéplase. Les études de toxicité à doses répétées chez le rat et le chien ont confirmé ces résultats, mais la formation d'anticorps dirigés contre le ténectéplase, protéine modifiée d'origine humaine, responsables de réactions anaphylactiques, a limité la durée de ces études à deux semaines.

Les données de pharmaco-toxicologie chez le singe cynomolgus ont mis en évidence des réductions de la pression artérielle suivies de modifications des tracés ECG, mais ces effets ont été observés après des doses considérablement supérieures à celles utilisées en clinique.

Compte tenu de l'indication et de l'administration unique de ténectéplase prévues chez l'homme, les études de toxicité sur la reproduction se sont limitées à une étude d'embryotoxicité menée chez une espèce sensible, le lapin. Le ténectéplase a induit le décès de portées entières au cours de la période embryonnaire intermédiaire. Lorsque le ténectéplase était administré au cours de la période embryonnaire intermédiaire ou tardive, des saignements vaginaux ont été observés chez les mères le jour suivant la première administration. Une mortalité secondaire a été observée un à deux jours plus tard. Aucune donnée sur la période fœtale n'est disponible.

Il n'y a pas lieu de s'attendre à un quelconque potentiel mutagène ou carcinogène avec cette classe de protéines recombinantes, aussi les études de génotoxicité et de carcinogénicité ne sont pas nécessaires.

L'administration intraveineuse, intra-artérielle ou paraveineuse de la formulation finale de ténectéplase n'a été associée à aucune irritation locale vasculaire.

Metalyse doit être reconstitué en ajoutant le volume total de solvant de la seringue préremplie à la poudre pour solution injectable contenue dans le flacon.

1. Choisir le conditionnement de Metalyse adapté au poids du patient à traiter.

   Poids corporel du patient en kg(P)	Volume de la solution reconstituée(mL)	Ténectéplase (U)	Ténectéplase (mg)
   P < 60	6	6 000	30
   60 ≤ P < 70	7	7 000	35
   70 ≤ P < 80	8	8 000	40
   80 ≤ P < 90	9	9 000	45
   P ≥ 90	10	10 000	50

2. Vérifier que l'opercule du flacon est intact.

3. Enlever l'opercule de type flip-off du flacon.

4. Ouvrir le bouchon de l'adaptateur. Enlever le capuchon de la seringue préremplie de solvant, puis visser celle-ci immédiatement et solidement sur l'adaptateur. Enfoncer la pointe de l'adaptateur après l'avoir positionnée au centre du bouchon du flacon.

5. Injecter le solvant de la seringue dans le flacon en appuyant doucement sur le piston pour éviter la formation de mousse.

6. En maintenant la seringue fixée à l'adaptateur, reconstituer la solution en agitant doucement avec un mouvement circulaire.

7. La solution injectable reconstituée est incolore à jaune pâle et limpide. Seule une solution limpide exempte de particules doit être utilisée avant d'injecter la solution.

8. Juste avant l'administration, retourner le flacon en laissant la seringue en place ; la seringue se trouve maintenant sous le flacon.

9. Prélever dans la seringue le volume approprié de Metalyse solution reconstituée, en fonction du poids du patient.

10. Dévisser la seringue de l'adaptateur.

11. Metalyse peut être administré dans une tubulure par voie veineuse préexistante, avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) uniquement. Aucun autre médicament ne doit être mélangé à la solution injectable.

12. Administrer Metalyse par voie intraveineuse en 10 secondes environ. Ne pas administrer à l'aide d'une tubulure contenant du glucose car Metalyse est incompatible avec les solutions de glucose.

13. Afin de garantir la bonne administration de Metalyse, rincer la tubulure après l'injection.

14. Détruire toute solution reconstituée non utilisée.

La solution peut également être reconstituée au moyen d'une aiguille à la place de l'adaptateur fourni. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Poudre et solvant pour solution injectable.

La poudre est blanche à blanchâtre.

Le solvant est limpide et incolore.

Metalyse 10 000 unités (50 mg), poudre et solvant pour solution injectable

Flacon de 20 mL (verre type I), muni d'un bouchon (caoutchouc gris enduit [B2-42]) et d'un opercule de type flip-off, contenant la poudre pour solution injectable. Chaque flacon contient 50 mg de ténectéplase.

Seringue préremplie (plastique) de 10 mL contenant 10 mL de solvant. Adaptateur stérile.

Metalyse 10 000 unités (50 mg), poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient 10 000 unités (50 mg) de ténectéplase.

Chaque seringue préremplie contient 10 mL de solvant.

1 mL de solution reconstituée contient 1 000 unités (5 mg) de ténectéplase.

L'activité du ténectéplase est exprimée en unités (U) par rapport à une substance de référence spécifique du ténectéplase. Ces unités ne sont pas comparables aux unités utilisées pour les autres thrombolytiques.

Le ténectéplase est un activateur fibrino-spécifique du plasminogène produit par la technique de l'ADN recombinant dans une lignée cellulaire d'ovaire de hamster chinois.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Poudre

Arginine

Acide phosphorique concentré

Polysorbate 20

Résidu du procédé de fabrication présent sous forme de traces : gentamicine

Solvant

Eau pour préparations injectables